美国密歇根大学（University of Michigan）John Montgomery该反响以镍催化剂为催化剂、二叔丁基过氧化物（DTBP）为氧化剂、锌粉为复原剂，能轻松完结胺α位C(sp3)−H和醛C(sp2)-H间的脱氢偶联。该C-H官能团化办法，能够在必定程度上完结一系列α-氨基酮化合物的高效组成，具有十分杰出的底物兼容性。机理研讨试验显现，反响中存在酰基自由基和α-氨烷基自由基，且都来自于作为HAT试剂的叔丁氧自由基。相关研讨成果宣布在近期的《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.3c06532）。

  传统穿插偶联反响，是使用含互补官能团的两个底物来完结所需C-C键的构建。比较之下，C-H活化答应一种底物不含预装官能团，然后简化C-C键构建和方针分子组成。例如Macmillan组和Doyle组报导的光促C-X/C-H偶联反响（Science2014, 345, 437−440）。该研讨成果得到Scheidt、Hong、Huo、Xu、Ohmiya、Chi、Stahl、Gong等人的进一步研讨和展开（Scheme 1A）。两种底物都产生C-H活化并偶联，能进一步简化C-C键构建，但比较稀有。因为这种类型的氧化脱氢穿插偶联在反响性、位点选择性和穿插选择性方面存在相当大的挑战性。李朝军组曾报导了多种铜催化的穿插脱氢偶联（cross dehydrogenative couplings, CDCs,Scheme 1B）。这种根据C-H活化的CDCs反响，需求其间一个底物含酸性质子氢，然后能经过酸-碱化学生成活性中间体，另一个底物则阅历HAT介导的C-H裂解。

  根据前人的研讨成果，John Montgomery课题组和Paul M. Zimmerman课题组想象能够将镍催化自由基穿插偶联和HAT反响结合，使两个底物C-H活化进程的同时产生，终究完结C-H/C-H偶联。根据这种想象，作者报导了一种镍催化氧化穿插脱氢偶联反响，能以含氮杂环和醛为质料直接组成不对称酮（Scheme 1C）。

  作者首先以苯甲醛1a和N-Boc四氢吡咯2a为模板底物，展开条件挑选研讨。经过对催化剂、配体、复原剂、氧化剂、添加剂、浓度等影响要素进行详尽挑选，得出如Table 1 entry 8、9所示可行性反响条件：以NiCl2.dme或NiBr2.dme为催化剂，bpp为配体，纳米粉末锌为复原剂，DTBP为氧化剂，2当量水为添加剂，乙腈作溶剂，50℃下反响。反响优化进程的要害点包含：1）镍催化剂、配体、复原剂、氧化剂对反响至关重要，缺一不可（entry 2）；2）用金属光氧化复原催化剂替代锌复原剂，反响不产生（entry 5）；3）添加TESCl，只能得到硅烷化频哪醇-偶联副产品，而添加两当量水有助于进步反响产率（entry 6、7）；4）无光照对反响无影响，反响不是光促反响（entry 8）。具体条件挑选见Table S1-S4 in SI。

  作者接着以Table 1优化出的最优反响条件展开底物拓宽研讨。如Table 2所示，1）苯环上带多种替代基的苯甲醛底物都能参加反响，得到对应产品3a-3h，其间带吸电子替代基的苯甲醛底物所得产品产率比较来说较低；2）芳杂环甲醛类底物也能够参加反响，得到对应产品3i-3l；3）脂肪族醛也兼容该反响，得到对应产品3m-3o；4）多种四氢吡咯化合物，其它含氮化合物如哌啶、啉、哌嗪、氨基甲酸酯、脲、苯酰胺、γ-内酰胺、氮杂环丁烷、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷，以及对甲基苯甲醚、四氢呋喃这两个不含氮化合物，都能和苯甲醛产生偶联反响，生成对应产品3p-3ag。总归，该CDCs反响具有较好的底物兼容性。

  最终，作者展开机理验证试验，以提出可行性反响机理。Scheme 2A的自由基捕获试验显现，反响存在α-氨烷基自由基和酰基自由基。Scheme 2B的锌依靠试验显现，锌的当量和DTBP耗费存在负相关，和产品产率存在正相关，因而锌在反响中不只参加复原过程。此外，添加水后，DTBP的耗费速率加速，证明水在反响中起着及其重要的效果。

  根据Scheme 2提出的机理验证试验，结合SI中的核算化学研讨，作者提出如Scheme 3所示可行性反响机理：叔丁氧自由基和NiI(OtBu)(bpp)（A）经HAT转化生成热力学安稳的NiII(OtBu)(bpp)中间体（B），水能加速A至B的转化；锌能复原中间体B至A，进一步耗费DTBP，添加叔丁氧自由基浓度，然后加速反响速率；中间体B倾向于和络合阻止更小的酰基自由基1R产生自由基加成，生成NiIII中间体C；因为络合后酰基自由基1R浓度下降，中间体C难以和另一分子1R加成，因而会经锌复原后生成NiII中间体D；D和α-氨烷基自由基2R产生自由基加成，生成NiIII中间体E；中间体E经复原消除，生成偶联产品酮并再生NiI络合物A，完结整个循环。

  总归，John Montgomery课题组和Paul M. Zimmerman课题组协作报导了含氮杂环和醛之间的氧化穿插脱氢偶联反响，为后期C(sp3)−H酰基化供给了一种新的战略。过氧化物和锌粉的结合对反响的产生起着重要效果。