药物的前期发现使得化合物12和作为要害中间体的化合物5（2H-吲唑）的需求敏捷增加。项目团队认识到，该微克级的组成道路或许会在进一步批量扩大中发生问题。别离不安稳、潜在风险的叠氮化物中间体4及其在热环化为2H-吲唑5的工艺进程中有安全性的风险。

　　【考虑到接连工艺在处理高活性、不安稳化合物方面具有的优势，从间歇反响切换到接连流工艺的多个驱动要素中，安全性是最重要的一个要素。在需求快速组成化合物的前期临床前阶段，活动化学作为一种新技能能大大加快开发进程。】

　　对这两步反响来说，适宜的溶剂既要溶解一切的物料，又要坚持高的转化率。其次，作为另一个要点考虑的事项，需求防止叠氮化合物中间体4的别离。

　　研讨者首先用亚硝酸叔丁酯和三甲基叠氮硅烷来代替无机物亚硝酸钠和叠氮化钠，但仅得到了20%的转化率。

　　接着，研讨者发现运用二氯乙烷和水的两相混合溶剂与三氟乙酸组合，能够将反响系统中的物质彻底溶解，并得到了很高的转化率。

　　而其它酸的运用，如乙酸、盐酸、硫酸和四氟硼酸等，仍会构成沉积的生成或许反响的转化率下降。

　　对该反响细心的研讨提醒，需当亚硝酸钠彻底耗费后再向反响混合物中增加叠氮化钠，假如过早参加叠氮化钠，它将立即被榜首反响过程中剩下的未反响的亚硝酸钠所耗费。

　　【Entry 3的实验条件接连安稳运转60分钟，可产中间体16g/h，彻底满意下流实验的需求。】

　　在完结重氮化及叠氮代替的接连流工艺开发之后，研讨团队持续研讨铜催化环化的接连流工艺。

　　间歇式反响中，10% mol的氧化亚铜在系统中悬浮性差，不适合用于接连流工艺。

　　关于活动反响而言，80°C下反响90分钟的时刻太长，会导致不行承受的低生产率。

　　这种环化反响的收率一般合理的范围在70−80%，研讨团队运用LC-MS判定了两种首要副产物氨基亚胺8a和氨基醛2a。

　　研讨者发现，在1当量TMEDA存鄙人，0.1当量的碘化铜可溶于二氯乙烷中。经反响挑选后，研讨者确认了活动条件下环化的适宜参数。

　　含有0.1当量碘化铜（I）和1当量TMEDA的0.45M 4a 二氯乙烷溶液，在120°C下，在20分钟的阻滞时刻内，彻底转化为吲唑5a。

　　为了缩短停留时刻和进步生产率，研讨者在寻求用更具反响性的催化剂代替碘化铜（I）和TMEDA进程中发现，内径为1mm的铜线圈也有效地催化了该环化反响。揣度在铜线圈的内表面上构成了少数的氧化铜

　　与开始运用的间歇组成比较，新的代替接连工艺不只防止了风险叠氮化物4a和4b的别离，而且为叠氮化物构成和热环化这两个要害过程供给了更高的纯度和产率。

　　报导了三步反响的接连工艺开发，在100克的规划上制备了两个要害的药物中间体2H-吲唑化合物5a和5b。

　　经过减小反响器的持液体积，防止固体叠氮化合物的别离，并保证准确操控反响参数，特别是反响温度和试剂的份额，改进了工艺的安全性。

　　将两个接连流过程整合到化合物12的多步组成中导致更安全地制备和处理叠氮化物中间体，并明显促进了高效和选择性TLR 7/8拮抗剂项目的加快开发。

　　随后，接连流工艺从研讨部分转移到化学开发部分，仅对工艺进行了少数的修正，便用于制备千克规划的5b。

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